2025年4月23日， 華熙生物（688363.SH）注冊申報的"含利多卡因注射用透明質(zhì)酸鈉溶液"正式獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，注冊證號：國械注準(zhǔn)20253130824，產(chǎn)品由15mg/ml透明質(zhì)酸鈉和3mg/ml鹽酸利多卡因組成，主要用于面部真皮淺層注射暫時性改善承認(rèn)皮膚干燥、膚色暗沉。

水光針介紹及臨床試驗設(shè)計

背景

水光針（電子注射）是一種注射類的醫(yī)美護(hù)膚療法，利用循環(huán)負(fù)壓吸起皮膚，通過空心微針將營養(yǎng)物質(zhì)及藥物，精準(zhǔn)注入皮膚特定層次，有效補(bǔ)充透明質(zhì)酸、多種維生素等營養(yǎng)物質(zhì)，刺激膠原蛋白生成，使皮膚變得水潤光澤，有效延緩皮膚衰老，改善膚質(zhì)，還能通過注入藥物來治療疾病，具有精準(zhǔn)給藥、促進(jìn)再生、損傷輕微等優(yōu)點(diǎn)。

目前市面上用于注射的物質(zhì)比較多，如小分子玻尿酸、膠原蛋白、為主，因為它可以給皮膚密集補(bǔ)水，在真皮層形成一層水膜，幫助肌膚鎖水。同時在以小分子玻尿酸為基礎(chǔ)物質(zhì)的前提下，可以添加很多其他成分：維生素C、谷胱甘肽、肉毒素等單一成分以及各種復(fù)合營養(yǎng)素（動能素），達(dá)到1+1>2的效果。

2022年3月24日，國家藥監(jiān)局對10類醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行動態(tài)調(diào)整，明確水光針為三類器械。并對水光針定義如下：“水光針”預(yù)期用途為“用于注射到真皮層，主要通過所含透明質(zhì)酸鈉等材料的保濕、補(bǔ)水等作用，改善皮膚狀態(tài)”。

水光針功能

1.保濕補(bǔ)水。1克玻尿酸相當(dāng)于一升的水，而水光針是向皮膚深層補(bǔ)充玻尿酸，因此補(bǔ)水效果非常好，且保濕效果持久，令肌膚持久水潤光澤。

2.改善膚色。水光針能夠刺激肌膚新陳代謝加快，能迅速排出人體內(nèi)的黑色素，改善暗黃干燥的肌膚，提亮膚色，使肌膚光感亮白。

3.收縮毛孔。水光針采用中胚層療法，能夠刺激肌膚加速新陳代謝，起到收縮細(xì)化毛孔的效果，令肌膚更加緊致光滑。

4.祛除皺紋。水光針除皺效果非常好，1克玻尿酸相當(dāng)于16倍的膠原蛋白，能將凹陷下垂的肌膚充盈起來，舒展面部細(xì)紋緊致肌膚。

水光針發(fā)展現(xiàn)狀

目前市面上水光產(chǎn)品不合規(guī)現(xiàn)象非常普遍，單看包裝消費(fèi)者很難分清真假。市面上的水光針身份不一，有取得化妝品批號但用于注射的水光針產(chǎn)品，也有取得III類醫(yī)療器械證的產(chǎn)品，還有獲得II類醫(yī)療器械證的產(chǎn)品。

根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整〈醫(yī)療器械分類目錄〉部分內(nèi)容的公告（2022年第30號）》，注射用透明質(zhì)酸鈉溶液，用于注射到真皮層，主要通過所含透明質(zhì)酸鈉等材料的保濕、補(bǔ)水等作用，改善皮膚狀態(tài)，按照III類器械監(jiān)管。政策發(fā)布后，對水光針等相關(guān)產(chǎn)品的市場監(jiān)管將更加明確，消費(fèi)者利益也將得到更大程度的保護(hù)。一方面促使生產(chǎn)廠家積極申報III類醫(yī)療器械注冊證，另一方面促使醫(yī)美機(jī)構(gòu)減少不合規(guī)產(chǎn)品的使用，增加對合規(guī)產(chǎn)品的采購需求。通過政策的宣傳，也加強(qiáng)了消費(fèi)者對水光針產(chǎn)品的清晰認(rèn)知。此次政策是從產(chǎn)品注冊層面進(jìn)一步加大監(jiān)管力度。衛(wèi)健委以及藥監(jiān)局等部門之間如何協(xié)同和配合，讓醫(yī)美市場更加規(guī)范發(fā)展。

據(jù)西格瑪醫(yī)學(xué)內(nèi)部數(shù)據(jù)顯示，四環(huán)醫(yī)藥、華熙生物、格萊威等都在開展水光針的研究，同時西安，江蘇很多企業(yè)同時也在研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品，生產(chǎn)廠家都在積極申報III類醫(yī)療器械注冊證。預(yù)計在2024-2028年間，國內(nèi)有5-10家企業(yè)上市。南京西格瑪醫(yī)學(xué)作為第一批參與臨床研究的CRO公司，在方案設(shè)計，臨床操作，數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析方面，積累了豐富的經(jīng)驗。

臨床試驗方案設(shè)計及操作

方案設(shè)計：前瞻性、多中心、隨機(jī)、無治療平行對照、評估者設(shè)盲、優(yōu)效性臨床試驗

一、適用范圍

該類產(chǎn)品主要成分為透明質(zhì)酸鈉，通常還包括氨基酸、維生素、緩沖鹽等成分，適用于成人暫時性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。按照III類醫(yī)療器械進(jìn)行管理，分類編碼為13-09-02。本審評要點(diǎn)不適用于添加氨甲環(huán)酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產(chǎn)品。

三、臨床試驗臨床評價要求

（一）臨床試驗設(shè)計類型

建議采取前瞻性、隨機(jī)、對照、盲法的臨床試驗設(shè)計。需考慮采用適當(dāng)?shù)膶φ辗绞揭员ＷC試驗組和對照組基線的一致性，如受試者隨機(jī)分組等。需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對第三方評價者設(shè)盲。

（二）對照組選擇

由于目前尚無已上市同類產(chǎn)品，建議采取無治療對照的優(yōu)效設(shè)計，注冊申請人需從臨床受益的角度說明優(yōu)效界值的確定依據(jù)。

（三）入排標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)需針對產(chǎn)品預(yù)期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。入選標(biāo)準(zhǔn)一般為成人、皮膚Fitzpatrick分型為II-IV型；暫時性改善面部皮膚干燥、膚色暗沉現(xiàn)狀需求、同意研究期間不使用與研究相關(guān)的其他美容治療的受試者。排除標(biāo)準(zhǔn)需包括對成分過敏人群；局部皮膚感染（包括病毒性、細(xì)菌性、真菌性）；皮膚肉芽腫；瘢痕體質(zhì)；免疫系統(tǒng)疾病；治療區(qū)存在活動期或進(jìn)展期或具有同形反應(yīng)的皮膚病如急性濕疹、扁平疣、扁平苔蘚、尋常型銀屑病等；患有凝血功能障礙等或其他系統(tǒng)性疾病；治療區(qū)存在惡性腫瘤或不明性質(zhì)的皮膚腫物；正在接受化療/放療患者；精神類疾病或情緒不穩(wěn)定患者；妊娠或哺乳期；長期戶外工作或術(shù)后需要解除陽光患者；治療區(qū)存在不明注射物等；對治療效果期望過高的患者；至少6個月內(nèi)參加過類似治療，包括射頻、光子、肉毒毒素注射等。

（四）評價指標(biāo)

1.主要有效性評價指標(biāo)

主要評價指標(biāo)需同時考慮注射后4周全局美容效果（GAIS）的評價，以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。表1提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

表1 全局美容效果分級參考量表（示例）

評價需基于患者治療前后照片，由經(jīng)過良好培訓(xùn)的評價者，進(jìn)行第三方盲法評價。建議選取數(shù)碼相機(jī)，在相同角度、相同光源對受試者的正面、左右側(cè)面進(jìn)行拍攝。由于VISIA設(shè)備檢測結(jié)果不穩(wěn)定甚至出現(xiàn)錯誤（如檢測結(jié)果與醫(yī)生判定結(jié)果不一致），因此不適宜用于療效評價。VISIA設(shè)備可用于拍照，以評價治療前后效果。

2.次要有效性評價指標(biāo)

次要評價指標(biāo)可包括皮膚干燥度測試、膚色暗沉改善效果評分（可參考GASI）、患者滿意度評分等；此外，還需包括研究者評價和受試者評價的全局美容效果（GAIS），以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。

3.安全性評價指標(biāo)

安全性評價指標(biāo)建議包括不良事件（水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過敏反應(yīng)、感染、疼痛、局部刺激、過敏、丘疹、肉芽腫、結(jié)節(jié)、單純皰疹復(fù)發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復(fù)發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著、機(jī)械性劃痕及瘢痕等）、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點(diǎn)的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

（五）臨床試驗樣本量

考慮到該產(chǎn)品預(yù)期用于健康人群，注射后主要的不良事件可能包括水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過敏反應(yīng)、感染、疼痛、局部刺激、過敏、丘疹、肉芽腫、結(jié)節(jié)、單純皰疹復(fù)發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復(fù)發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著、機(jī)械性劃痕及瘢痕等，結(jié)合不良事件的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，建議可用于評價產(chǎn)品安全有效的受試者數(shù)量不少于400例（試驗組和對照組各200例）。在此基礎(chǔ)上，注冊申請人需基于主要有效性評價指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算，以確認(rèn)該產(chǎn)品的有效性。臨床方案中需明確基于主要有效性評價的樣本量統(tǒng)計計算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計算過程。

在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

（六）臨床隨訪時間

臨床試驗隨訪時間需同時考慮產(chǎn)品預(yù)期效果的維持時間和產(chǎn)品安全性評價。觀察時間點(diǎn)應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、1周、2周、4周，以及長期安全性觀察時間點(diǎn)，如，臨床上通常連續(xù)注射三次，每注射一次間隔一個月，建議安全性評價觀察至少注射療程結(jié)束后三個月。

（七）統(tǒng)計分析

全分析集（FAS）需包括所有入組實施了注射并至少進(jìn)行過一次有效性評價的受試者，無論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。對于因違背研究方案而被剔除的以及未能完成研究得脫落/失訪受試者，需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需進(jìn)行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響，基線組間均衡性分析一般在FAS集的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

需按照臨床方案中的統(tǒng)計處理方法對主要評價指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效）是否成立。需在臨床試驗報告中報告所有注射后發(fā)生的不良事件（無論是否認(rèn)為與試驗器械有關(guān)）。報告不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、詳細(xì)內(nèi)容和嚴(yán)重程度，并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施、持續(xù)時間和最終結(jié)果需予以明確。

需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時間點(diǎn)上的基于全局美容效果（GAIS）和反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。

需明確受試者配套使用的注射器械、注射的具體方法，如用量、次數(shù)、部位、層次（一般在真皮層）等，包括但不限于單點(diǎn)注射劑量、單次總注射劑量、治療次數(shù)、禁忌部位等信息，以支持產(chǎn)品說明書中使用方法的確定。